Loading...
 

Τόμος 26, Τεύχος 2, Οκτώβριος 2015

Κάνετε Είσοδο στο λογαριασμό σας για να κατεβάσετε το πλήρες Τεύχος σε μορφή PDF.

Mediterr J Rheumatol 2015; 26(2): 18-42
Θεραπεία συστηματικών αγγειιτίδων βασισμένη σε ενδείξεις
Πληροφορίες Συγγραφέων

Μονάδα Κλινικής Ανοσολογίας-Ρευματολογίας
Β’ Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο
Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ
Ιπποκράτειο ΓΝΑ
Αθήνα

Περίληψη
Οι συστηματικές αγγειίτιδες περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα νοσημάτων, που εμφανίζουν υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα όταν δεν αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Στην παρούσα εργασία επιχειρήθηκε η συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας που αφορά τις προτεινόμενες θεραπείες των αγγειιτίδων υπό το πρίσμα νέων δεδομένων που αφορούν τη χρήση βιολογικών παραγόντων για τη θεραπεία αυτών. Για την αρτηρίτιδα Takayasu και τη γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα περιγράφεται η κλασσική θεραπεία με κορτικοστεροειδή καθώς και η χρήση των συνθετικών ανοσοτροποιητικών φαρμάκων και ο ρόλος των βιολογικών θεραπειών  στις ανθεκτικές ή υποτροπιάζουσες περιπτώσεις. Στις ANCA σχετιζόμενες αγγειίτιδες, η επιλογή της θεραπείας καθορίζεται από τη βαρύτητα της προσβολής και συζητούνται οι ενδείξεις θεραπείας με βιολογικό παράγοντα έναντι των Β λεμφοκυττάρων, ο οποίος έλαβε πρόσφατα επίσημη ένδειξη για ασθενείς με ενεργό  νόσο (rituximab). Τα δεδομένα στην IgA αγγειίτιδα των ενηλίκων είναι περιορισμένα και προέρχονται κυρίως από μελέτες σε παιδιά. Όσο αφορά τη νόσο Behcet, προτείνονται θεραπείες αναλόγως της προσβολής οργάνων και αναφέρονται νεότερα δεδομένα για τις περιπτώσεις ανθεκτικών ή υποτροπιαζουσών μορφών. Σχετικά με την κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα και την οζώδη πολυαρτηρίτιδα γίνεται ειδική μνεία στην ανάγκη συνεργασίας με ηπατολόγο για την έναρξη κατάλληλης αντιικής αγωγής στις  μορφές που συνοδεύουν χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις (HBV, HCV). Τέλος, συζητούνται οι ενδείξεις μη φαρμακευτικών θεραπειών όπως της πλασμαφαίρεσης σε απειλητικές για τη ζωή περιπτώσεις ασθενών με ANCA σχετιζόμενη ή κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα.
Πλήρες Κείμενο

ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU

H αρτηρίτιδα Takayasu είναι μία αγγειίτιδα μεγάλου μεγέθους αγγείων που εμφανίζεται συνήθως σε άτομα ηλικίας κάτω των 40 ετών και χαρακτηρίζεται από κοκκιωματώδη φλεγμονή του τοιχώματος της αορτής και των κλάδων της.  Διακρίνονται 5 τύποι ανάλογα με την έκταση προσβολής της αορτής (μεμονωμένα στο αορτικό τόξο έως προσβολή όλης της αορτής και των κλάδων της).1

Στην πλειοψηφία των ασθενών (80%) η νόσος διαδράμει με υποτροπιάζοντα επεισόδια ενεργού φλεγμονής των αγγείων, οδηγώντας στην ανάγκη μακρόχρονης θεραπείας. Η φυσική ιστορία της νόσου δηλώνει ότι ο περιορισμός της φλεγμονώδους διαδικασίας στο αγγειακό τοίχωμα, πριν δημιουργηθεί σημαντική βλάβη σε αυτό, σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση. Ο αποτελεσματικός χειρισμός των ασθενών με αρτηρίτιδα Takayasu απαιτεί όχι μόνο έλεγχο της ενεργού βλάβης στα αγγεία αλλά και των χρόνιων εγκατεστημένων βλαβών που επηρεάζουν την πρόγνωση της νόσου (σοβαρή ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας, αρτηριακή υπέρταση).

Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν το βασικό σκέλος του θεραπευτικού σχήματος, συχνά όμως σε περιπτώσεις σοβαρής προσβολής ή ανθεκτικής νόσου απαιτείται η προσθήκη και άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.

Για την έναρξη της αγωγής προτείνεται η χορήγηση πρεδνιζολόνης (ή ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) από του στόματος (πίνακας 1). Η διάρκεια χορήγησης της συγκεκριμένης δόσης προτείνεται να είναι 1 μήνας και εως ότου υφεθούν τα συμπτώματα και στη συνέχεια συστήνεται σταδιακή μείωση της δόσης.

Σε περιπτώσεις ανθεκτικής νόσου ή εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χρήση των στεροειδών, συστήνεται η προσθήκη ανοσοτροποποιητικού παράγοντα. Πρώτη επιλογή αποτελεί η μεθοτρεξάτη (pos ή υποδορίως) με παράλληλη χορήγηση φυλλικού οξέος ήη αζαθειοπρίνη.2

Σε περιπτώσεις αποτυχίας ή αντένδειξης χορήγησης των παραπάνω παραγόντων προτείνεται η χορήγηση infliximab3,4(χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης) ή tocilizumab5(χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης) ήmycophenolatemofetil(χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης) ή  κυκλοφωσφαμίδης.

Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου μετά τη διακοπή των στεροειδών προτείνεται η επανέναρξη της αγωγής με αυτά και σε μη ανταπόκριση ακολουθείται το πρωτόκολλο της ανθεκτικής μορφής. Για τον προσδιορισμό της ενεργότητας της νόσου έχουν προταθεί τα κριτήρια του Kerr (βλ. Παράρτημα 1). Η παρουσία των τυπικών αγγειογραφικών ευρημάτων σε περιοχές που προηγουμένως δεν είχαν προσβληθεί αποτελεί το πιο αξιόπιστο στοιχείο εξέλιξης και επιδείνωσης της νόσου.

Προκειμένου να περιοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των στεροειδών συστήνεται τακτικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης ορού καθώς και των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης ενώ προτείνεται η ταυτόχρονη λήψη αντιοστεοπορωτικής αγωγής. Τέλος, σε επιλεγμένες περιπτώσεις συστήνεται η χειρουργική αντιμετώπιση σοβαρού βαθμού στενωμένων αγγείων με αγγειοπλαστική ή τοποθέτηση stents.

Πίνακας 1
 

ΓΙΓΑΝΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ (ΚΡΟΤΑΦΙΚΗ) ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ

Η γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα είναι η συχνότερη μορφή συστηματικής αγγειίτιδας που προσβάλλει αρτηρίες μεσαίου και μεγάλου μεγέθους σε ενήλικες άνω των 50 ετών. Η χρόνια φλεγμονή αφορά την αορτή και τους κυρίως κλάδους της με ιδιαίτερη προτίμηση σε κλάδους της έξω καρωτίδας (επιπολής κροταφική αρτηρία, γλωσσική αρτηρία) και της έσω καρωτίδας αρτηρίας (οφθαλμική αρτηρία), οδηγώντας σε ποικίλης βαρύτητας κλινικά συμπτώματα. Η απώλεια της όρασης συμβαίνει στο 15-20% των περιπτώσεων και χρήζει επείγουσας θεραπευτικής αντιμετώπισης.

Η προσβολή της αορτής και κλάδων της (γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα μεγάλων αγγείων) διαδράμει συνήθως υποκλινικά οδηγώντας στον σχηματισμό αρτηριακών ανευρυσμάτων με απώτερη επιπλοκή τον διαχωρισμό και την ρήξη αυτών σε ένα μικρό ποσοστό των ασθενών.

Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπευτικής αγωγής της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας ελέγχοντας αποτελεσματικά τα συμπτώματα της συστηματικής φλεγμονής αλλά και προλαμβάνοντας μόνιμες βλάβες στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (π.χ. απώλεια όρασης). Το θεραπευτικό σχήμα  καθορίζεται από την παρουσία επιπλεγμένης ή μη προσβολής (πίνακας 2).

Σε μη επιπλεγμένη γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα προτείνεται η έναρξη αγωγής με πρεδνιζολόνη ή ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης από του στόματος για χρονικό διάστημα 1 μηνός έως ότου υφεθούν τα συμπτώματα και κατόπιν συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης.

Σε περιπτώσεις όπου έχουμε επείγουσες και απειλητικές καταστάσεις, όπως υπό εξέλιξη απώλεια όρασης ή παροδική αμαύρωση όρασης, προτείνεται η χορήγηση ώσεων μεθυλπρεδνιζολόνης για 3 ημέρες και στη συνέχεια πρεδνιζολόνη (ή ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) με μέγιστη δόση 60 mg/ημ. Με την επίτευξη ελέγχου των συμπτωμάτων συστήνεται προοδευτική μείωση της δόσης.2,6

Η κλινική συμπτωματολογία σε συνδυασμό με την παρακολούθηση των εργαστηριακών παραμέτρων (ΤΚΕ, CRP) καθορίζουν τον ρυθμό μείωσης της δόσης των στεροειδών, αν και στόχος, επί ελέγχου της νόσου, είναι η διακοπή της θεραπείας μετά το πέρας 18-24 μηνών.

Σε περιπτώσεις ανθεκτικής νόσου ή εμφάνισης παρενεργειών από τη χρήση των κορτικοστεροειδών, προτείνεται η προσθήκη ανοσοτροποποιητικού παράγοντα όπως οι κάτωθι:

-       μεθοτρεξάτη pos ή SC με ταυτόχρονη χορήγηση φυλλικού

-       αζαθειοπρίνη

-       tocilizumab4,5 (χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης)

Σε περίπτωση υποτροπής της συμπτωματολογίας προτείνεται η επανέναρξη ή η αύξηση της δόσης των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Σε μη ανταπόκριση, ακολουθείται το πρωτόκολλο της ανθεκτικής μορφής (βλ. ανωτέρω).

Προκειμένου να περιοριστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των στεροειδών συστήνεται ο τακτικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης ορού καθώς και των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης ενώ προτείνεται η ταυτόχρονη λήψη αντιοστεοπορωτικής αγωγής. Επιπλέον, η προσθήκη αντιαιμοπεταλιακής αγωγής (ασπιρίνη 75-100mg/ημερησίως), εκτός των περιπτώσεων που υπάρχει αντένδειξη, φαίνεται ότι έχει επιπρόσθετα θετικά αποτελέσματα στην αντιφλεγμονώδη δράση των στεροειδών.

Πίνακας 2
 

ANCA ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ (GPA, MPA)

                Οι σχετιζόμενες με ANCA αγγειίτιδες αποτελούν νοσήματα με πολυσυστηματική προσβολή που χαρακτηρίζονται από νέκρωση και φλεγμονή των μικρών κυρίως αγγείων. Περιλαμβάνουν την κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (πρώην νόσος Wegener, GPA), τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) και την ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (πρώην σύνδρομο Churg-Strauss, EGPA). Αφορούν άτομα και των δύο φύλων με μεγαλύτερη επίπτωση στις ηλικίες 65-75 ετών. Τα όργανα που προσβάλλονται συχνότερα είναι το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό, οι νεφροί, το δέρμα, οι οφθαλμοί και τα περιφερικά νεύρα. Χαρακτηρίζονται από υψηλό ποσοστό υποτροπών ακόμη και μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης. Η πρόγνωση καθορίζεται κυρίως από την ηλικία του ασθενούς και τη παρουσία ή μη νεφρικής προσβολής. 

                Η εκτίμηση της ενεργότητας και βαρύτητας της νόσου γίνεται με τα εργαλεία BVAS (Βλ. Παράρτημα 2).

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ

                Η θεραπεία ασθενών με περιορισμένη νόσο περιλαμβάνει το συνδυασμό κορτικοστεροειδών και ενός ανοσοτροποποιητικού φαρμάκου (πίνακας 3). Η πρεδνιζολόνη (ή ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) χορηγείται αρχικά από του στόματος με μέγιστη δόση τα 60 mg/ημέρα, με σταδιακή μείωση. Στόχος της θεραπείας θα πρέπει να είναι η μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών στα 15 mg/ημέρα στους 3 μήνες, και στα 5-10 mg στους 6 μήνες.7

                Από πλευράς των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων, πρώτη επιλογή είναι η μεθοτρεξάτη με παράλληλη χορήγηση φυλλικού οξέος. Δεύτερη επιλογή είναι η χορήγηση του mycophenolatemofetil (εκτός επίσημης ένδειξης).

Πίνακας 3
 

ΣΟΒΑΡΗ/ΓΕΝΙΚΕΥΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ

                Η θεραπεία ασθενών με σοβαρή/γενικευμένη ANCA αγγειίτιδα περιλαμβάνει δύο φάσεις: την αρχική θεραπεία εφόδου/επαγωγής και τη θεραπεία συντήρησης που ακολουθεί (πίνακας 4).

                Η πρώτη φάση περιλαμβάνει ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης, και ακολούθως χορήγηση πρεδνιζολόνης από του στόματος ή ενδοφλεβίως. Για τη σταδιακή ελάττωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, ισχύει ότι και στην περιορισμένη νόσο. Στη φάση αυτή, η χορήγηση των κορτικοστεροειδών οφείλει να συνδυάζεται με κυκλοφωσφαμίδη ή rituximab.8 Αναλυτικότερα, η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να χορηγηθεί σε ενδοφλέβιες ώσεις ή από του στόματος. Όταν επιλέγεται η ενδοφλέβια χορήγηση συνιστάται η συμπληρωματική χορήγηση ενδοφλεβίως MESNA ως προφύλαξη έναντι της αιμορραγικής κυστίτιδας.9 Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης τροποποιείται αναλόγως της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας και του αριθμού των λευκών (βλ. Παράρτημα). Η διάρκεια της αγωγής εφόδου με κυκλοφωσφαμίδη είναι 3-6 μήνες. Εναλλακτική επιλογή πρώτης γραμμής για την αρχική θεραπεία εφόδου/επαγωγής είναι η ενδοφλέβια χορήγηση Rituximab.10,11 Δευτερεύουσα επιλογή για τη θεραπεία εφόδου/επαγωγής είναι η χορήγηση mycophenolatemofetilαπό του στόματος.12,13 Η συγκεκριμένη θεραπεία χορηγείται εκτός επίσημης ένδειξης του σκευάσματος.

                Κατά τη θεραπεία εφόδου/επαγωγής και σε ασθενείς με:

                - ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (κρεατινίνη ορού > 5.6 mg/dl)

                - κυψελιδική αιμορραγία ή

                - επικαλυπτόμενη νόσο  με σύνδρομο έναντι βασικής μεμβράνης (anti-GBM)

συνιστάται η έναρξη πλασμαφαίρεσης.14

                Η δόση της πλασμαφαίρεσης είναι 1 - 1.5 ολικού όγκου πλάσματος (TPV) ανά συνεδρία και η συχνότητά της μία συνεδρία ημερησίως ή μέρα παρ’ ημέρα (αναλόγως ένδειξης). Η πλασμαφαίρεση πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένα νοσηλευτικά κέντρα με εμπειρία στην εφαρμογή της μεθόδου.

                Συμπληρωματικά, οι ασθενείς συνιστάται να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη έναντι Pneumocystis jirovecii με Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη από του στόματος καθόλη τη διάρκεια της αγωγής με κυκλοφωσφαμίδη ή rituximab καθώς και αντιοστεοπορωτική αγωγή.

                Η δεύτερη φάση περιλαμβάνει τη θεραπεία συντήρησης. Ως γενική αρχή, η θεραπεία συντήρησης πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 18-24 μήνες μετά την επίτευξη ύφεσης. Πρώτη επιλογή είναι η αζαθειοπρίνη από του στόματος. Εναλλακτικά, μπορούν να χορηγηθούν mycophenolatemofetil από του στόματος,15 rituximab ενδοφλεβίως16,17 ή μεθοτρεξάτη από του στόματος ή υποδορίως.8

                Οι μείζονες υποτροπές (βλ. Παράρτημα 2) αντιμετωπίζονται με τα σχήματα που προτείνονται στη θεραπεία εφόδου. Ειδικά στους ασθενείς με υποτροπή και με τα μέχρι τώρα δεδομένα από τις τυχαιοποιημένες μελέτες, το rituximab υπερτερεί της κυκλοφωσφαμίδης.19 Οι ελάσσονες υποτροπές (βλ. Παράρτημα 2) αντιμετωπίζονται με τροποποίηση της δόσης των ήδη λαμβανομένων κορτικοστεροειδών και ανοσοκατασταλτικών.

Πίνακας 4
 

ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ ΜΕ ΠΟΛΥΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (Σύνδρομο Churg Strauss, EGPA)

                Η ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα είναι η πλέον σπάνια από τις ANCA αγγειίτιδες. Πρόκειται για αγγειίτιδα μικρού και μεσαίου εύρους αγγείων και χαρακτηρίζεται από νεκρωτική κοκκιωματώδη φλεγμονή με ηωσινοφιλική διήθηση σε ασθενείς με άσθμα και ηωσινοφιλία ενώ συχνή είναι και η παρουσία ρινικών πολυπόδων. Τα ANCA αντισώματα είναι θετικά κυρίως σε ασθενείς με νεφρική προσβολή.20

Όπως και στις υπόλοιπες ANCA αγγειίτιδες, η θεραπεία ασθενών με ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα καθορίζεται από τη βαρύτητα της νόσου (πίνακας 5). Με βάση αυτή, οι ασθενείς διακρίνονται σε δύο κατηγορίες:

                - Σε ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων-στόχων (π.χ. κυψελιδική αιμορραγία, λευκωματουρία >1 gm/24h ή κρεατινίνη >1.57 mg/dl, μυοκαρδιοπάθεια, σοβαρή προσβολή κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος, αιμορραγία/ισχαιμία γαστρεντερικού ή παγκρεατίτιδα)

                - Σε ασθενείς χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων-στόχων.

                Στην πρώτη κατηγορία (ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η θεραπεία διακρίνεται σε δύο φάσεις: την αρχική θεραπεία εφόδου/επαγωγής και τη θεραπεία συντήρησης που ακολουθεί. Η θεραπεία εφόδου/επαγωγής περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή και συγκεκριμένα πρεδνιζολόνη ή ισοδύναμη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης, με στόχο την ελάττωση της δόσης στα 15 mg/ημέρα στους 2-3 μήνες σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη.8 Για τις οδούς χορήγησης, τις δόσεις και την παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν κυκλοφωσφαμίδη ισχύει ότι και για τις υπόλοιπες ANCA αγγειίτιδες. Η δεύτερη φάση περιλαμβάνει τη θεραπεία συντήρησης. Πρώτη επιλογή είναι η αζαθειοπρίνη ενώ εναλλακτικά μπορούν να χορηγηθούν mycophenolate mofetil από του στόματος ή μεθοτρεξάτη από του στόματος ή υποδορίως.8

                Σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή σε περιπτώσεις όπου αντεδείκνυται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης, μπορεί να χορηγηθεί rituximab ενδοφλεβίως.21,22

                Στη δεύτερη κατηγορία (ασθενείς χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η θεραπεία είναι τα κορτικοστεροειδή με σταδιακή ελάττωση της δόσης. Σε περιπτώσεις αδυναμίας ελάττωσης της δόσης, εμφάνισης παρενεργειών από τη χορήγηση κορτικοστεροειδών ή υποτροπής της νόσου συνιστάται η προσθήκη αζαθειοπρίνης από του στόματος, mycophenolate mofetil από του στόματος ή μεθοτρεξάτης από του στόματος ή υποδορίως.

Πίνακας 5
 

Πίνακας 6
 

IgA ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ (πρώην πορφύρα Henοch-Schönlein)

                Η IgA αγγειίτιδα είναι η συχνότερη μορφή αγγειίτιδας στην παιδική ηλικία, ενώ πλέον συχνά αναγνωρίζεται και ως συχνό αίτιο αγγειίτιδας και στους ενήλικους. Πρόκειται για αγγειίτιδα μικρών αγγείων που χαρακτηρίζεται από εναπόθεση IgA ανοσοσυμπλεγμάτων στο τοίχωμα των αγγείων. Τα πλέον συχνά προσβεβλημένα όργανα είνα το δέρμα, το γαστρεντερικό, οι νεφροί και οι αρθρώσεις. Σε ποσοστό έως και 30% αναγνωρίζεται εκλυτικός παράγοντας, όπως προηγηθείσα λοίμωξη ή λήψη φαρμάκων. Η πρόγνωση της νόσου καθορίζεται από τη βαρύτητα της νεφρικής προσβολής (λευκωματουρία, επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία ή παρουσία μηνοειδών σχηματισμών στη βιοψία νεφρού).23

                Η θεραπεία ασθενών με IgA αγγειίτιδα καθορίζεται από τη βαρύτητα της νόσου (πίνακας 7). Με βάση αυτή, οι ασθενείς διακρίνονται σε δύο κατηγορίες:

- Χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία          οργάνων-στόχων: πορφύρα, αρθραλγίες ή αρθρίτιδα, νεφρίτιδα με φυσιολογική λειτουργία ή πρωτεϊνουρία έως 0.5-1 gm/24h.

- Με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων -στόχων: νεφρίτιδα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, πρωτεϊνουρία > 1 gm/ 24h, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (μηνοειδείς σχηματισμοί σε > 50% των σπειραμάτων), νεφρωσικό σύνδρομο, αιμορραγία πεπτικού, κυψελιδική αιμορραγία, εγκεφαλική αιμορραγία.

                Στην πρώτη κατηγορία (ασθενείς χωρίς εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η θεραπεία είναι κυρίως υποστηρικτική με απλά αναλγητικά. Σε περιπτώσεις με εντονότερα συμπτώματα που επιλέγεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών, συνιστώνται χαμηλές έως μέτριες δόσεις πρεδνιζολόνης (< 30 mg/ημέρα) ή ισοδύναμη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης με γρήγορη μείωση της δόσης.

                Στη δεύτερη κατηγορία (ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για τη ζωή ή τη λειτουργία οργάνων-στόχων), η βάση της θεραπείας είναι τα κορτικοστεροειδή και συγκεκριμένα πρεδνιζολόνη (μέγιστη δόση: 60 mg/ημέρα) ή ισοδύναμη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης με σταδιακή μείωση της δόσης. Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να συνδυαστούν και σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, αν και μικρές μη τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έχουν τεκμηριώσει σαφές όφελος.24 Πρώτη επιλογή αποτελεί η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης είτε σε ενδοφλέβιες ώσεις, είτε από του στόματος. Δεύτερη επιλογή αποτελούν η αζαθειοπρίνη από του στόματος,  η κυκλοσπορίνη από του στόματος25 ή το mycophenolate mofetil από του στόματος (χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης).26,27 Η αζαθειοπρίνη, η κυκλοσπορίνη και το mycophenolate mofetil μπορούν επίσης να χορηγηθούν σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο στα κορτικοστεροειδή ή αδυναμία ελάττωσης της δόσης τους. Τέλος, ασθενείς με βαρειά κλινική εικόνα και απειλητικές εκδηλώσεις για τη ζωή μπορούν να υποβληθούν σε συνεδρίες πλασμαφαίρεσης.

Πίνακας 7
 

ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET

                Η νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet είναι μία πολυστηματική φλεγμονώδης νόσος άγνωστης αιτιολογίας που ιστολογικά χαρακτηρίζεται από αγγειίτιδα που προσβάλλει όλων των μεγεθών αγγεία (αρτηρίες ή φλέβες). Τα πλέον συχνά προσβεβλημένα όργανα είναι το δέρμα, οι βλεννογόνοι και οι οφθαλμοί.28 Ο επιπολασμός της νόσου είναι υψηλότερος στη Μέση Ανατολή, τη Μεσόγειο και την Ασία και η μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα 30 έτη. Λόγω της σημαντικής ετερογένειας της νόσου και της απουσίας ειδικών δοκιμασιών για τη διάγνωσή της, έχουν θεσπιστεί διεθνώς διαγνωστικά κριτήρια που περιλαμβάνουν εμφάνιση στοματικών ελκών (≥ 3 φορές σε ένα έτος) και δύο από τα ακόλουθα: υποτροπιάζοντα έλκη γεννητικών οργάνων, οφθαλμική προσβολή με απώλεια της όρασης, χαρακτηριστική δερματική προσβολή, θετική δοκιμασία παθέργειας.29 Η θεραπευτική προσέγγιση επιλέγεται με βάση τη προσβολή οργάνων-στόχων.

ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

                Σε περιπτώσεις ασθενών με προσβολή του οπισθίου θαλάμου (οπίσθια ραγοειδίτιδα), η θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση συνδυασμού κορτικοστεροειδών και αζαθειοπρίνης (πίνακας 8). Τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται αρχικά σε ενδοφλέβιες για 3 ημέρες και ακολούθως από του στόματος. Η αζαθειοπρίνη χορηγείται από του στόματος.30,31 Σε περίπτωση υποτροπής, χρησιμοποιούνται τα θεραπευτικά σχήματα της σοβαρής οφθαλμικής προσβολής, όπως παρατίθενται στη συνέχεια. 

                Σε περιπτώσεις σοβαρής οφθαλμικής προσβολής, δηλαδή όταν η οπτική οξύτητα είναι <2/10 σε κλίμακα 10/10 ή/και προσβάλλεται ο αμφιβληστροειδής, προτείνεται η χορήγηση Infliximab (χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης) ενδοφλεβίως. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, χρησιμοποιείται ο συνδυασμός κορτικοστεροειδών και αζαθειοπρίνης, όπως περιγράφηκε ανωτέρω. Σε περιπτώσεις δυσανεξίας στην αζαθειοπρίνη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυκλοσπορίνη από του στόματος.32 Όσον αφορά τους αντι-TNF παράγοντες, εναλλακτικά του Infliximab μπορεί να χρησιμοποιηθεί Adalimumab (χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης).33,34

Πίνακας 8
 

ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

                Η θεραπεία των ασθενών με νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet που εμφανίζουν αγγειακή συμμετοχή καθορίζεται από τη θέση  των αγγείων που προσβάλλονται. Σε περιπτώσει εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης των άκρων προτείνεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή από του στόματος ή ενδοφλεβίως και αζαθειοπρίνη από του στόματος (πίνακας 9).

                Η πλέον σοβαρή αγγειακή προσβολή περιλαμβάνει την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση της κάτω κοίλης φλέβας ή των ηπατικών φλεβών (σύνδρομο Budd-Chiari) και την εμφάνιση αρτηριακών ή πνευμονικών ανευρυσμάτων.35Στις περιπτώσεις αυτές, η θεραπεία περιλαμβάνει δύο φάσεις: αυτή της θεραπείας εφόδου και αυτή της θεραπείας συντήρησης που ακολουθεί. Ως πρώτη επιλογή για τη θεραπεία εφόδου προτείνεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών αρχικά σε ενδοφλέβιες ώσεις και ακολούθως από του στόματος ή ενδοφλέβιως και κυκλοφωσφαμίδης σε ενδοφλέβιες μηνιαίες ώσεις. Ως δεύτερη επιλογή προτείνεται η χορήγηση Infliximab (χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης) σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη από του στόματος.36 Ως θεραπεία συντήρησης προτείνεται η χορήγηση  αζαθειοπρίνης από του στόματος.

                Ως γενική αρχή στη θεραπεία ασθενών με νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, η χρήση αντιπηκτικής, αντιαιμοπεταλιακής ή αντιινωδολυτικής αγωγής αντενδείκνυται αφενός λόγω του χαμηλόυ κινδύνου για αποκόλληση του θρόμβου και εμφάνιση πνευμονικής εμβολής και αφεταίρου λογω της πιθανότητας να συνυπάρχουν αγγειακά ανευρυσμάτα, η ρήξη των οποίων μπορεί να αποβεί μοιραία.35

Πίνακας 9
 

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

                Σε ασθενείς με προσβολή γαστρεντερικού, οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν τα κορτικοστεροειδή από του στόματος ή ενδοφλεβίως, αζαθειοπρίνη από του στόματος ή σουλφασαλαζίνη από του στόματος (πίνακας 10).

Σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή σε αδυναμία ελάττωσης κορτικοειδών σε δόση mg/ημέρα, προτείνεται η χορήγηση mycophenolate mofetil (χορήγηση εκτός επίσημης ένδειξης) από του στόματος, κυκλοσπορίνη από του στόματος ή αζαθειοπρίνη από του στόματος. Εναλλακτικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εκτός επίσημης ένδειξης το infliximabενδοφλεβίως ή adalimumabυποδορίως.37

Πίνακας 10
 

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ

                Σε ασθενείς με προσβολή αρθρώσεων, ως θεραπεία πρώτης γραμμής προτείνεται η κολχικίνη38 από του στόματος (πίνακας 11). Σε ανθεκτικές, υποτροπιάζουσες μορφές προτείνεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών, αζαθειοπρίνη από του στόματος ή μεθοτρεξάτη από του στόματος ή υποδορίως.39 Σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο μετά και τη χρήση δύο ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και αδυναμία ελάττωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε mg/ημέρα, προτείνεται η εκτός επίσημης ένδειξης χορήγηση infliximab ενδοφλεβίως ή adalimumab υποδορίως ή etanercept υποδορίως.40

Πίνακας 11
 

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ (NEURO-BEHCET)

                Η προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet μπορεί να λάβει παρεγχυματική και μη παρεγχυματική μορφή,41 με τη δεύτερη να αφορά τη θρόμβωση φλεβών ή σηραγγωδών κόλπων (πίνακας 12).

                Στη παρεγχυματική μορφή, προτείνεται η χορήγηση συνδυασμού που περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή και ανοσοκατασταλτική/ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται ως ενδοφλέβιες ώσεις για 3 ημέρες και ακολούθως χορήγηση από του στόματος ή ενδοφλεβίως. Επιπλέον των κορτικοστεροειδών, ως πρώτη επιλογή προτείνεται η χορήγηση  κυκλοφωσφαμίδης σε ενδοφλέβιες μηνιαίες ώσεις.  Εναλλακτικά ως δεύτερη επιλογή, προτείνεται η χορήγηση αζαθειοπρίνης από του στόματος ή μεθοτρεξάτης από του στόματος ή υποδορίως. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις ή σε υποτροπή υπό θεραπεία συντήρησης, προτείνεται η εκτός επίσημης ένδειξης χορήγηση infliximab ενδοφλεβίως ή adalimumab υποδορίως.42

                Στη μη παρεγχυματική μορφή, προτείνεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών από του στόματος ή ενδοφλεβίως. Η χρήση κυκλοσπορίνης αντενδείκνυται στην προσβολή του ΚΝΣ λόγω νευροτοξικότητας, εκτός αν συνυπάρχει οφθαλμική προσβολή και αντένδειξη στη χρήση των υπόλοιπων θεραπευτικών επιλογών.35

Πίνακας 12
 

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΔΕΡΜΑΤΟΣ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΩΝ

                Η προσβολή του δέρματος και των βλεννογόνων στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behcet είναι εξαιρετικά συχνή και μπορεί να λάβει τη μορφή των μεμονωμένων ελκών στόματος και γεννητικών οργάνων, ακμόμορφου εξανθήματος ή οζώδους ερυθήματος (πίνακας 13). Πέραν της εφαρμογής τοπικής θεραπείας, προτείνεται η χορήγηση κολχικίνης38 από του στόματος ή κορτικοστεροειδών. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, προτείνεται η χορήγηση αζαθειοπρίνης από του στόματος, κυκλοσπορίνης από του στόματος ή μεθοτρεξάτης από του στόματος ή υποδορίως.

                Σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο μετά και τη χρήση αζαθειοπρίνης και κολχικίνης και αδυναμία ελάττωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε mg/ημέρα, προτείνεται η εκτός επίσημης ένδειξης χορήγηση infliximab ή adalimumab υποδορίως ή etanercept υποδορίως.40,43

Πίνακας 13
 

ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

Ως κρυοσφαιρίνες ορίζονται οι ανοσοσφαιρίνες που καθιζάνουν invitro σε θερμοκρασίες μικρότερες των 37oC και διαλύονται όταν επαναθερμανθούν. Κρυοσφαιριναιμία είναι η παρουσία κρυοσφαιρινών στον ορό και διακρίνεται σε:

  • Απλή κρυοσφαιριναιμία (τύπου Ι): δημιουργείται από μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες ενός ισοτύπου (συνήθως IgM, σπανιότερα IgG, IgA, ελαφρές αλύσεις)
  • Μεικτή κρυοσφαιριναιμία (τύπου ΙΙ και τύπου ΙΙΙ): δημιουργείται από δύο ή περισσότερων ισοτύπων ανοσοσφαιρίνες, είτε μονοκλωνικές (τύπου ΙΙ) είτε πολυκλωνικές (τύπου ΙΙΙ). Οι κρυοσφαιρίνες αυτές έχουν δραστηριότητα ρευματοειδούς παράγοντα (RF) και είναι συνήθως IgM.

         Ο όρος κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα αφορά μια αγγειίτιδα μικρών αγγείων με προσβολή πολλαπλών οργάνων που οφείλεται στην εναπόθεση κρυοσφαιρινών στο τοίχωμα των αγγείων. Το φάσμα των εκδηλώσεων της είναι ευρύ και κυμαίνεται από ήπια (π.χ. περιοδική πορφύρα) μέχρι και προσβολή απειλητική για τη ζωή.44

                Η επιλογή της θεραπείας σε ασθενείς με κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα βασίζεται στη βαρύτητα της νόσου. 

                Ως ήπια νόσος ορίζεται η παρουσία περιοδικής πορφύρας, αρθραλγιών/αρθρίτιδας, γενικών συμπτωμάτων, ήπιας νευροπάθειας, ήπιας σπειραματονεφρίτιδας (φυσιολογική κρεατινίνη, απουσία σοβαρής λευκωματουρίας).

                Στη σοβαρή/γενικευμένη νόσο κατατάσσονται όλοι οι υπόλοιποι ασθενείς, πλην αυτών που περιγράφονται στην περιορισμένη νόσο, δηλαδή ασθενείς με δερματικά έλκη ή ισχαιμία, σοβαρή νευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα με νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρωσικό σύνδρομο και η συμμετοχή του γαστρεντερικού συστήματος.

                Στην απειλητική για τη ζωή νόσο κατατάσσονται ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, συμμετοχή του ΚΝΣ, μεσεντέριο ισχαιμία και κυψελιδική αιμορραγία.

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Αρχική ανοσοκατασταλτική θεραπεία: Ανοσοκατασταλτική θεραπεία πρέπει να δίνεται αρχικά σε ασθενείς με κλινικές εκδηλώσεις κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας, ανεξάρτητα από το υποκείμενο αίτιο. Η θεραπεία συνίσταται σε χορήγηση κορτικοστεροειδών σε συνδυασμό ή όχι με rituximab ή κυκλοφωσφαμίδη και, σε κάποιους ασθενείς, πλασμαφαίρεση.

Θεραπεία του υποκείμενου αιτίου: Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία που να κατευθύνεται στο υποκείμενο αίτιο. Για παράδειγμα ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οφείλουν να λάβουν αντιική αγωγή, ενώ ασθενείς με υποκείμενο λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα οφείλουν να λάβουν αντίστοιχη θεραπεία.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑΣ (ΤΥΠΟΣ ΙΙ/ΙΙΙ) ΜΗ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΜΕ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ

Ήπια νόσος: (Πορφύρα, αρθραλγίες, ήπια πολυνευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα χωρίς επηρεασμό της νεφρικής λειτουργίας)

                Πρεδνιζολόνη (ή ανάλογη δόση μεθυλπρεδνιζολόνης) από του στόματος. Όταν επιτευχθεί έλεγχος της νόσου πρέπει να γίνει σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών και να διακοπούν όταν αυτό είναι δυνατό.

Μέτρια/Σοβαρή νόσος: (Δερματικά έλκη, αισθητικοκινητική νευροπάθεια, σπειραματονεφρίτιδα με νεφρική ανεπάρκεια ή/και σημαντική λευκωματουρία, προσβολή πνευμόνων, γαστρεντερικού, ΚΝΣ).

                Για τους ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή νόσο η θεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με rituximab ή κυκλοφωσφαμίδη45 (πίνακας 14). Αναλυτικότερα, αρχικά χορηγείται μεθυλπρεδνιζολόνη σε ενδοφλέβιες ώσεις για 3 ημέρες και ακολούθως χορηγείται πρεδνιζολόνη σε δόση όχι μεγαλύτερη από 80 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με ηπιότερου βαθμού εκδηλώσεις από αυτές που προαναφέρονται μπορούν να παραλειφθούν οι ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοστεροειδών.

                Επίσης, επιλογή πρώτης γραμμής για τη συνδυαστική θεραπεία είναι η ενδοφλέβια χορήγηση Rituximab.46 Η συγκεκριμένη θεραπεία χορηγείται εκτός επίσημης ένδειξης του σκευάσματος.

                Εναλλακτική επιλογή πρώτης γραμμής είναι η κυκλοφωσφαμίδη, η οποία μπορεί να χορηγηθεί σε ενδοφλέβιες ώσεις ή από του στόματος. Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης τροποποιείται αναλόγως της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας και του αριθμού των λευκών, όπως περιγράφεται στο σχετικό παράρτημα.

                Κατά την αρχική θεραπεία για την κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα και σε ασθενείς που πληρούν συγκεκριμένες ενδείξεις, συνιστάται η έναρξη πλασμαφαίρεσης.47 Οι ενδείξεις αυτές είναι:

- ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα (κρεατινίνη ορού > 5.6 mg/dl)

- κυψελιδική αιμορραγία

- εκτεταμένα δερματικά έλκη ή γάγγραινα άκρων

- ανθεκτική ή προοδευτικά εξελισσόμενη περιφερική νευροπάθεια

- κεραυνοβόλος πολυοργανική συμμετοχή.

                Η δόση της πλασμαφαίρεσης είναι 1 - 1.5 φορά του ολικού όγκου πλάσματος (TPV) ανά συνεδρία και η συχνότητά της μία συνεδρία ημερησίως ή μέρα παρ’ ημέρα (αναλόγως ένδειξης). Η πλασμαφαίρεση πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένα νοσηλευτικά κέντρα με εμπειρία στην εφαρμογή της μεθόδου.

                Συμπληρωματικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη ή Rituximab συνιστάται να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη έναντι Pneumocystisjirovecii με Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη από του στόματος καθώς και αντιοστεοπορωτική αγωγή.

Υποτροπιάζουσα νόσος

                Οι ελάσσονες υποτροπές αντιμετωπίζονται με τροποποίηση της δόσης των ήδη λαμβανομένων κορτικοστεροειδών, χρησιμοποιώντας το σχήμα που χορηγείται στην ήπια νόσο. Οι μείζονες υποτροπές αντιμετωπίζονται με τα σχήματα που προτείνονται στη θεραπεία της σοβαρής νόσου.

Πίνακας 14
 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΜΕ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ

                Στη θεραπεία της μεικτής κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας (τύπου ΙΙ/ΙΙΙ) που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C, ακρογωνιαίο λίθο στην αντιμετώπιση αποτελεί η καταπολέμηση της χρόνιας HCV λοίμωξης με αντιική θεραπεία.48,49 Η αντιική θεραπεία πρέπει να δίνεται πάντα σε συνεργασία με εξειδικευμένο ηπατολόγο, ώστε να αποφασιστεί εμπεριστατωμένα το είδος και η διάρκεια της αντιικής αγωγής, καθώς και η παρακολούθηση του ασθενούς.

                Σε ασθενείς που έχουν σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις από την κρυοσφαιριναιμκή αγγειίτιδα και θα λάβουν αρχική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες είναι σημαντικό η αντιική θεραπεία με σχήματα που περιλαμβάνουν ιντερφερόνη να καθυστερεί για διάστημα από έναν ως τέσσερις μήνες. Η λογική αυτής της καθυστέρησης είναι:

(α)  η ανοσοκατασταλτική θεραπεία μπορεί να βελτιώσει ταχύτερα τη φλεγμονή και τη βλάβη σε όργανα-στόχους, ενώ η κλινική βελτίωση από την αντιική θεραπεία αναμένεται να είναι πιο αργή

(β) η χορήγηση ιντερφερόνης μπορεί να οδηγήσει σε εξάρσεις της κρυοσφαιριναιμίας, της αγγειίτιδας ή άλλων αυτοάνοσων εκδηλώσεων

(γ)  η αποφυγή των παρενεργειών από το συνδυασμό των δύο θεραπειών

(δ) η αντιική αγωγή μπορεί να προκαλέσει νεφρικές, νευρολογικές ή δερματικές εκδηλώσεις  που να συγχέονται με μη ανταπόκριση της κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Μέχρι σήμερα δεν έχει αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και ο καταλληλλότερος χρόνος χορήγησης των νεοτέρων απευθείας δρώντων αντιικών φαρμάκων (Direct Acting Antivirals, DAAs) απο του στόματος σε αυτή την ομάδα ασθενών.50,51

                Όσον αφορά την ανοσοκατασταλτική θεραπεία ακολουθούνται οι ίδιες οδηγίες με τη θεραπεία της μεικτής κρυοσφαιριναιμικής αγγειίτιδας που δε σχετίζεται με HCV λοίμωξη, όπως περιγράφηκαν παραπάνω (πίνακας 14). Σε αυτήν την κατηγορία των ασθενών, σταδιακά συγκεντρώνονται αρκετά δεδομένα για την επιτυχή αντιμετώπιση με χορήγηση rituximab.52,53

ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ

                Η οζώδης πολυαρτηρίτιδα (Polyarteritis nodosa, PAN) είναι μια συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα που προσβάλλει κυρίως αρτηρίες μέσου μεγέθους χωρίς παρουσία σπειραματονεφρίτιδας και που δε συσχετίζεται με ANCA αντισώματα.54

                Η θεραπευτική προσέγγιση στην PAN εξαρτάται από τις ακόλουθες μεταβλητές, οι οποίες πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας:55

-          Τη σοβαρότητα της νόσου (προσβολή)

-          Τη παρουσία ή μη ιογενούς ηπατίτιδας

-          Τη παρουσία μεμονωμένης δερματικής ή προσβολής ενός οργάνου από τη νόσο.

Τρεις μορφές της νόσου έχουν περιγραφεί. Αυτές είναι: (α) η ιδιοπαθής μορφή, (β) ΡΑΝ σχετιζόμενη με ιογενή ηπατίτιδα (κυρίως HBV), και (γ) η μεμονωμένη δερματική.

Η βαρύτητα της προσβολής είναι σημαντικός παράγοντας για την επιλογή της θεραπείας:

Η ήπια νόσος περιλαμβάνει ασθενείς με γενικά συμπτώματα, αρθρίτιδα, αναιμία, δερματικές βλάβες, αλλά φυσιολογική νεφρική λειτουργία και απουσία σημαντικής καρδιακής, νευρολογικής, γαστρεντερικής ή άλλης προσβολής.

Η μέτρια προς σοβαρή νόσος περιλαμβάνει ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας, νέα ή επιδεινωμένη αρτηριακή υπέρταση οφειλόμενη στην αγγειίτιδα, συμπτωματική αρτηριακή στένωση, ανευρύσματα, οποιαδήποτε ισχαιμική νόσο (π.χ. άκρων, καρδιακή, γαστρεντερικού, νευρολογική).56

ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ

Σε ασθενείς που δεν ανακαλύπτεται υποκείμενο αίτιο πιθανώς σχετιζόμενο με την ΡΑΝ έχουμε τις παρακάτω θεραπευτικές επιλογές αναλόγως με τη βαρύτητα (πίνακας 15).

Ηπια νόσος

                Η θεραπεία ασθενών με ήπια νόσο περιλαμβάνει τη χορήγηση πρεδνιζολόνης (μέγιστη δόση 60-80mg/ημέρα). Η αρχική δόση θα πρέπει να συνεχιστεί για 4 εβδομάδες, οπότε και θα πρέπει να γίνει σταδιακή μείωση της δόσης αν υπάρχει βελτίωση (υποχώρηση της αρθρίτιδας/αρθραλγίας, των γενικών συμπτωμάτων, των δερματικών βλαβών και μη εμφάνιση νέων εκδηλώσεων της νόσου). Η σταδιακή μείωση της δόσης της πρεδνιζολόνης πρέπει να γίνει έτσι ώστε στον 3ο - 4ο μήνα να φτάσει τα 20 mg/ημέρα με περαιτέρω σταδιακή μείωση της δόσης και στόχο η συνολική διάρκεια της χορήγησης κορτικοστεροειδών να μην υπερβαίνει τους 6-8 μήνες.57

                Σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή ή σε αδυναμία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε ανεκτά/αποδεκτά επίπεδα, χορηγείται επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτική αγωγή.57,58 Πρώτη επιλογή είναι η αζαθειοπρίνη ή η μεθοτρεξάτη από του στόματος ή υποδορίως. Η διάρκεια της αγωγής είναι για ένα χρόνο τουλάχιστον μετά την επίτευξη ύφεσης. Η επιλογή μεταξύ μεθοτρεξάτης και αζαθειοπρίνης πρέπει να γίνεται με βάση το εξατομικευμένο προφίλ τοξικότητας για κάθε ασθενή και τις προτιμήσεις του ασθενούς και του θεράποντα.

                Δεύτερη επιλογή είναι η χορήγηση mycophenolatemofetil(θεραπεία εκτός επίσημης ένδειξης).

Μέτρια – σοβαρή νόσος

                Η θεραπεία των ασθενών περιλαμβάνει δύο φάσεις: την αρχική θεραπεία εφόδου/επαγωγής και τη θεραπεία συντήρησης.

                Η πρώτη φάση περιλαμβάνει ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης για 3 ημέρες), και ακολούθως χορήγηση πρεδνιζολόνης από του στόματος ή ενδοφλεβίως με μέγιστη δόση τα 60 - 80 mg/ημέρα. Για τη σταδιακή ελάττωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, ισχύει ό,τι και στην ήπια νόσο. Στη φάση αυτή, η χορήγηση των κορτικοστεροειδών συνδυάζεται με κυκλοφωσφαμίδη.59,60

                Σε περίπτωση νόσου ανθεκτικής στο συνδυασμό κορτικοστεροειδών και κυκλοφωσφαμίδης ή αν υπάρχουν αντενδείξεις στη χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ώσεις ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών (όπως περιγράφηκαν παραπάνω) και κάποιος ανοσοκατασταλτικός παράγοντας που δεν έχει ξαναχρησιμοποιηθεί στο συγκεκριμένο ασθενή (αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη, MMF) στη μέγιστη ανεκτή δόση.

                Η δεύτερη φάση περιλαμβάνει τη θεραπεία συντήρησης. Ως γενική αρχή, η θεραπεία συντήρησης πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 18-24 μήνες μετά την επίτευξη ύφεσης. Πρώτη επιλογή είναι η αζαθειοπρίνη από του στόματος ή η μεθοτρεξάτη από του στόματος ή υποδορίως. Δεύτερη επιλογή αποτελεί η χορήγηση mycophenolatemofetil (MMF).

Συμπληρωματική αγωγή

                Ο επαρκής έλεγχος της αρτηριακής πίεσης στην PAN είναι σημαντικός, ιδίως σε συνύπαρξη νεφρικής ανεπάρκειας. Προτείνεται η χορήγηση ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου (αΜΕΑ) καθώς είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε έδαφος νεφρικής ανεπάρκειας-λευκωματουρίας. Υπάρχει ωστόσο ο κίνδυνος επιδείνωσης της νεφρικής ανεπάρκειας, λόγω της άρσης της επίδρασης της αγγειοτενσίνης ΙΙ στη διατήρηση της σπειραματικής διήθησης. Έτσι, αν η χρήση αΜΕΑ προκαλέσει σημαντική αύξηση (≥30%) στην κρεατινίνη ορού, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αντιυπερτασική αγωγή άλλης κατηγορίας (πχ. αναστολείς διαύλων ασβεστίου).

                Συμπληρωματικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη ή Rituximab συνιστάται να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη έναντι Pneumocystisjirovecii με Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη από του στόματος καθώς και αντιοστεοπορωτική αγωγή.

ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ME ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ

Ηπια νόσος

                Σε ήπια νόσο μπορούμε να χρησιμοποιησούμε αντιική αγωγή ως μονοθεραπεία. Η αντιική αγωγή πρέπει να δίνεται πάντα σε συνεργασία με εξειδικευμένο ηπατολόγο, ώστε να αποφασιστεί εμπεριστατωμένα το είδος και η διάρκεια της αντιικής αγωγής, καθώς και η παρακολούθηση του ασθενούς. Προτιμούνται τα αντιικά φάρμακα από του στόματος (entecavir, tenofovir) που εμφανίζουν μικρή πιθανότητα εμφάνισης αντίστασης σε μακροχρόνια χορήγηση ή η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη α.61

Μέτρια – σοβαρή νόσος

                Ασθενείς που εμφανίζονται με σοβαρές εκδηλώσεις οζώδους πολυαρτηριίτιδας θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με συνδυασμό αντιικής και ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Για την αντιική αγωγή ισχύει ό,τι και στην ήπια νόσο.

Οι ασθενείς με σοβαρές εκδηλώσεις μπορούν να ωφεληθούν από τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής βραχείας διάρκειας, δίνοντας χρόνο στην αντιική αγωγή να δράσει αποτελεσματικά στην καταπολέμηση του αιτίου, δηλαδή της χρόνιας HBV λοίμωξης. Το είδος της ανοσοκατασταλτικής αγωγής είναι παρόμοιο με αυτό που περιγράφηκε στην ιδιοπαθή μορφή.

ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΙΤΙΔΑ

                Η θεραπευτική προσέγγιση της μεμονωμένης ΡΑΝ ή ΡΑΝ ενός οργάνου εξαρτάται από το είδος του ιστού που προσβάλλεται. Η δερματική ΡΑΝ γενικά αντιμετωπίζεται παρόμοια με την ήπια συστηματική ΡΑΝ, ενώ η προσβολή ενός μόνο οργάνου μπορεί να ακολουθήσει μονοκυκλική πορεία. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η θεραπεία πλην της χειρουργικής εκτομής (π.χ. ΡΑΝ χοληδόχου κύστης) δεν είναι απαραίτητη και αρκούμαστε στην παρακολούθηση των ασθενών, ανά τρίμηνο για τον πρώτο χρόνο και ανά 6 με 12 μήνες στη συνέχεια.62

                Θεραπευτικές επιλογές στην αντιμετώπιση της δερματικής οζώδους πολυαρτηριίτιδας που θεωρείται ήπια σε βαρύτητα και έκταση αποτελούν τα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, η κολχικίνη, τα κορτικοστεροειδή από του στόματος (~0.5 mg/kg/ημέρα) και άλλα φάρμακα (δαψόνη, υδροξυχλωροκίνη). Σε μη ανταπόκριση, μπορεί να χορηγηθούν αυξημένες δόσεις κορτικοειδών. Για τη σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών ισχύει ό,τι και στην ήπια νόσο στην ιδιοπαθή οζώδη πολυαρτηρίτιδα.

                Σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή ή σε αδυναμία μείωσης της δόσης των κορτικοστεροειδών σε ανεκτά/αποδεκτά επίπεδα, χορηγούνται επιπρόσθετα αζαθειοπρίνη ή μεθοτρεξάτη όπως έχει περιγραφεί παραπάνω. Σπάνια και σε πολύ σοβαρές ή ανθεκτικές περιπτώσεις θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και η κυκλοφωσφαμίδη με βάση τα σχήματα που έχουν ήδη αναφερθεί.

Πίνακας 15
 

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ:

Ευχαριστούμε θερμά την κ. Κυριακή Μποκή, (Ρευματολόγος, Δ/ντρια Σισμανογλείου Νοσοκομείου Αθήνας) και τους κκ. Δημήτριο Μπούμπα (Ρευματολόγος, Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Δ’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Αττικό Νοσοκομείο, Αθήνα) και Πέτρο Π. Σφηκάκη (Ρευματολόγος, Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Λαικο ΓΝΑ, Αθήνα) για τις χρήσιμες παρατηρήσεις με τα οποία συνέβαλαν στην τελική διαμόρφωση της ανασκόπησης.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΑ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 1

Κριτήρια ενεργότητας αρτηρίτιδας Takayasu

Ενεργός νόσος ορίζεται η εμφάνιση ή επιδείνωση  2 εκ των παρακάτω:

  1. Συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. πυρετός, μυοσκελετικές εκδηλώσεις) που δεν μπορούν να αποδοθούν σε άλλη αιτιολογία
  2. Παρουσία αυξημένων δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ)
  3. Παρουσία σημείων αγγειακής φλεγμονής ή ισχαιμίας (χωλότητα, μείωση ή απουσία σφύξεων, καρωτοδυνία, διαφορά αρτηριακής πίεσης άνω ή κάτω άκρων)
  4. Τυπικά αγγειογραφικά ευρήματα (στενώσεις, ανευρυσματική διάταση) κατά την απεικόνιση.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 2

Εκτίμηση της ενεργότητας των ANCA αγγειιτίδων

Η εκτίμηση της ενεργότητας της νόσου γίνεται με τη κλίμακα BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score,version 3).

 


ΓΛΩΣΣΑΡΙΟ ΚΑΙ ΒΑΘΜΟΛΟΓΗΣΗ BVAS

Οδηγίες για τη συμπλήρωση του BVAS

  1. Οι εκδηλώσεις της νόσου βαθμολογούνται μόνο αν αποδίδονται σε ενεργό αγγειίτιδα. Η εκδήλωση της νόσου δεν πρέπει να βαθμολογείται αν υπάρχει λογική εναλλακτική αιτία για τα συμπτώματα, π.χ. λοίμωξη, φαρμακευτική αντίδραση, άλλη συνοσηρότητα.
  2. Επιλέξτε «Εμμένουσα νόσος» εάν όλες οι διαταραχές αποδίδονται σε σε ενεργό (αλλά όχι νεοεμφανιζόμενη ή επιδεινούμενη) αγγειίτιδα.
  3. Για τη συμπλήρωση ορισμένων από τα πεδία, είναι απαραίτητη η εκτίμηση από ιατρούς άλλων ειδικοτήτων ή τα αποτελέσματα εργαστηριακών ή απεικονιστικών εξετάσεων. Με εξαίρεση αυτές τις περιπτώσεις, η φόρμα πρέπει να συμπληρώνεται στο σύνολό της τη στιγμή της εκτίμησης.
  4. Τα πεδία της κρεατινίνης ορού συμπληρώνονται μόνο κατά την πρώτη επίσκεψη.
  5. Αντικείμενα που σημειώνονται με αστερίσκο (*) δεν είναι συμβατά με «εμμένουσα» νόσο. Αυτές οι εκδηλώσεις συνιστούν πάντοτε νεοεμφανιζόμενη ή επιδενούμενη νόσο όταν αποδίδονται σε ενεργό αγγειίτιδα.
 

 

Παραπομπές
  1. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al. Takayasu arteritis. Ann Intern Med. 1994;120:919-929.
  2. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:318-323.
  3. Comarmond C, Plaisier E, Dahan K, et al. Anti TNF-α in refractory Takayasu’s arteritis: cases series and review of the literature. Autoimmun Rev. 2012;11:678-684.
  4. Pipitone N, Olivieri I, Salvarani C. Recommendations of the Italian Society of Rheumatology for the treatment of the primary large-vessel vasculitis with biological agents. Clin Exp Rheumatol. 30(1 Suppl 70):S139-S161.
  5. Unizony S, Arias-Urdaneta L, Miloslavsky E, et al. Tocilizumab for the treatment of large-vessel vasculitis (giant cell arteritis, Takayasu arteritis) and polymyalgia rheumatica. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:1720-1729.
  6. Dasgupta B, Borg FA, Hassan N, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford). 2010;49:1594-1597.
  7. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310-317.
  8. Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K, et al. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2014;53:2306-2309.
  9. De Groot K, Harper L, Jayne DRW, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150:670-680.
  10. Jones RB, Tervaert JWC, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:211-220.
  11. Specks U, Merkel PA, Seo P, et al. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013;369:417-427.
  12. Stassen PM, Tervaert JWC, Stegeman CA. Induction of remission in active anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with mycophenolate mofetil in patients who cannot be treated with cyclophosphamide. Ann Rheum Dis. 2007;66:798-802.
  13. Hu W, Liu C, Xie H, Chen H, Liu Z, Li L. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:1307-1312.
  14. Radhakrishnan J, Cattran DC. The KDIGO practice guideline on glomerulonephritis: reading between the (guide)lines--application to the individual patient. Kidney Int. 2012;82:840-856.
  15. Silva F, Specks U, Kalra S, et al. Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement--a prospective, open-label pilot trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:445-453.
  16. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
  17. Smith RM, Jones RB, Guerry M-J, et al. Rituximab for remission maintenance in relapsing antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64:3760-3769.
  18. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2008;359:2790-2803.
  19. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:221-232.
  20. Pagnoux C, Guilpain P, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:25-32.
  21. Cartin-Ceba R, Keogh KA, Specks U, Sethi S, Fervenza FC. Rituximab for the treatment of Churg-Strauss syndrome with renal involvement. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:2865-2871.
  22. Pepper RJ, Fabre MA, Pavesio C, et al. Rituximab is effective in the treatment of refractory Churg-Strauss syndrome and is associated with diminished T-cell interleukin-5 production. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1104-1105.
  23. Floege J, Feehally J. Treatment of IgA nephropathy and Henoch-Schönlein nephritis. Nat Rev Nephrol. 2013;9:320-327.
  24. Pillebout E, Alberti C, Guillevin L, Ouslimani A, Thervet E. Addition of cyclophosphamide to steroids provides no benefit compared with steroids alone in treating adult patients with severe Henoch Schönlein Purpura. Kidney Int. 2010;78:495-502.
  25. Kalliakmani P, Benou E, Goumenos DS. Cyclosporin A in adult patients with Henoch-Schönlein purpura nephritis and nephrotic syndrome; 5 case reports. Clin Nephrol. 2011;75:380-383.
  26. Nikibakhsh AA, Mahmoodzadeh H, Karamyyar M, et al. Treatment of complicated henoch-schönlein purpura with mycophenolate mofetil: a retrospective case series report. Int J Rheumatol. 2010;2010:254316.
  27. Ren P, Han F, Chen L, Xu Y, Wang Y, Chen J. The combination of mycophenolate mofetil with corticosteroids induces remission of Henoch-Schönlein purpura nephritis. Am J Nephrol. 2012;36:271-277.
  28. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet’s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284-1291.
  29. Davatchi F. Diagnosis/Classification Criteria for Behcet’s Disease. Patholog Res Int. 2012;2012:607921.
  30. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 1990;322:281-285.
  31. Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, et al. Azathioprine in Behcet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum. 1997;40:769-774.
  32. Yamada Y, Sugita S, Tanaka H, Kamoi K, Kawaguchi T, Mochizuki M. Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period in Behçet disease. Br J Ophthalmol. 2010;94:284-288.
  33. Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology. 2014;121:785-796.
  34. Perra D, Alba MA, Callejas JL, et al. Adalimumab for the treatment of Behcet’s disease: experience in 19 patients. Rheumatology. 2012;51:1825-1831.
  35. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis. 2008;67:1656-1662.
  36. Baki K, Villiger PM, Jenni D, Meyer T, Beer JH. Behcet’s disease with life-threatening haemoptoe and pulmonary aneurysms: complete remission after infliximab treatment. Ann Rheum Dis. 2006;65:1531-1532.
  37. Iwata S, Saito K, Yamaoka K, et al. Effects of anti-TNF-  antibody infliximab in refractory entero-Behcet’s disease. Rheumatology. 2009;48:1012-1013.
  38. Yurdakul S, Mat C, Tüzün Y, et al. A double-blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:2686-2692.
  39. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. Management of Behçet disease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis. 2009;68:1528-1534.
  40. Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, et al. Anti-TNF therapy in the management of Behcet’s disease--review and basis for recommendations. Rheumatology (Oxford). 2007;46:736-741.
  41. Akman-Demir G. Clinical patterns of neurological involvement in Behcet’s disease: evaluation of 200 patients. Brain. 1999;122:2171-2182.
  42. Giardina A, Ferrante A, Ciccia F, Vadalà M, Giardina E, Triolo G. One year study of efficacy and safety of infliximab in the treatment of patients with ocular and neurological Behçet’s disease refractory to standard immunosuppressive drugs. Rheumatol Int. 2011;31:33-37.
  43. Melikoglu M, Fresko I, Mat C, et al. Short-term trial of etanercept in Behçet’s disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol. 2005;32:98-105.
  44. Terrier B, Cacoub P. Cryoglobulinemia vasculitis: an update. Curr Opin Rheumatol. 2013;25:10-18.
  45. Terrier B, Krastinova E, Marie I, et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood. 2012;119:5996-6004.
  46. Terrier B, Launay D, Kaplanski G, et al. Safety and efficacy of rituximab in nonviral cryoglobulinemia vasculitis: data from the French Autoimmunity and Rituximab registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:1787-1795.
  47. Mahr A, Chaigne-Delalande S, De Menthon M. Therapeutic plasma exchange in systemic vasculitis: an update on indications and results. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:261-266.
  48. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015;63:199-236.
  49. Vassilopoulos D, Calabrese LH. Hepatitis C virus infection and vasculitis: implications of antiviral and immunosuppressive therapies. Arthritis Rheum. 2002;46:585-597.
  50. Dammacco F, Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N Engl J Med. 2013;369:1035-1045.
  51. Vassilopoulos D, Calabrese LH. HCV Treatments and Their Integration Into Rheumatology. Curr Rheumatol Rep. 2015;17:526.
  52. Sneller MC, Hu Z, Langford CA. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64:835-842.
  53. De Vita S, Quartuccio L, Isola M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012;64:843-853.
  54. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.
  55. Pagnoux C, Seror R, Henegar C, et al. Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and 2005 and entered into the French Vasculitis Study Group Database. Arthritis Rheum. 2010;62:616-626.
  56. Guillevin L, Pagnoux C, Seror R, Mahr A, Mouthon L, Le Toumelin P. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 2011;90:19-27.
  57. Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, et al. Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis without poor-prognosis factors: A prospective randomized study of one hundred twenty-four patients. Arthritis Rheum. 2010;62:1186-1197.
  58. Guillevin L, Lhote F, Gayraud M, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore). 1996;75:17-28.
  59. Guillevin L, Cohen P, Mahr A, et al. Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis with poor prognosis factors: a prospective trial comparing glucocorticoids and six or twelve cyclophosphamide pulses in sixty-five patients. Arthritis Rheum. 2003;49:93-100.
  60. Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P, et al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including 278 patients. Arthritis Rheum. 2001;44:666-675.
  61. Lampertico P, Maini M, Papatheodoridis G. Optimal Management of Hepatitis B Virus Infection - EASL Special Conference. J Hepatol. 2015.
  62. Hernández-Rodríguez J, Hoffman GS. Updating single-organ vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:38-45.